妊娠中の自然流産とCOVID-19 mRNAワクチン使用に関する方針について

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妊娠中の自然流産とCOVID-19 mRNAワクチン使用に関する方針について

概要

妊娠中のmRNAワクチンの使用は、現在、ニュージーランド、米国、オーストラリアなどの国々で、COVID-19に対する防御として一般的に安全と考えられています。

しかし、この考えを支持するために使用されたShimabukuroらによる影響力のあるCDC後援の論文（2021）は、よく観察すると、特に妊娠初期に被爆した人々にとっては、ほとんど保証がないものであった。

この研究では、妊娠初期の自然流産のリスクに関連する統計を誤って安心させるような形で提示しているが、これは、計算上の女性の大半が、アウトカム期間（妊娠20週）が定められた後にmRNA産物に曝露されたためである。

この論文では、これらの間違いに注目し、妊娠20週以前にワクチンに曝露されたコホートに基づいて、この結果のリスクを再計算しています。我々の再解析は、自然流産の累積発生率が、原著者の結果（p<0.001）およびこの期間の妊娠喪失の典型的な平均値よりも7〜8倍高いことを示している。

これらの知見に照らして、信頼性の低い疑わしいデータを用いて重要な政策決定がなされてきた。我々は、COVID-19を予防するために妊娠初期の女性をmRNAベースのワクチンに暴露することの安全性について、これらのデータを用いた主張は不当であると結論付け、これらの政策決定を再検討するよう勧告する。

はじめに

妊娠中のmRNAワクチンの使用は、ニュージーランド[1]、米国[2]、オーストラリアなどの国々で、COVID19に対する防御として妊婦とその胎児に安全であると報告されています[3]。しかし、この考えを裏付けるように、島袋ら（2021）[4]の論文は、よく見ると特に妊娠初期の女性がさらされる場合にはほとんど保証されていないのです。

ここでは、これらの懸念事項を概説し、妊婦へのこれらのワクチンの無制限な使用に疑問を呈する。

著者らは、2020年12月14日から2021年2月28日（11週間スパン）のv-safeレジストリのデータを分析し、転帰が記録された827件の妊娠（登録された3,958件のうち）を対象とした。データは、v-safe aftervaccination health checker、v-safe registry、Vaccine Adverse Event Reporting System（VAERS）の3つの米国ワクチン安全性監視システムから収集されました。

CDC（Centers for Disease Control and Prevention）のv-safeレジストリは、COVID-19ワクチン接種プログラムのために開発されたCDCの新しいスマートフォンベースのアクティブサーベイランスシステムで、最終接種から12カ月後まで、参加者にテキストメッセージを送り、健康状態の評価とワクチン接種後の副作用の報告のためのオンラインアンケートを促すシステムです。

著者らは、妊娠中のmRNAワクチンの使用を妨げる明らかな安全性シグナルはないと結論付けています。さらに、自然流産の累積発生率は12.6％（104/827）で、過去の研究と同程度と考えられることを理由に正当化されました。しかし、島袋らは、「参加者が妊娠第1期の最もリスクの高い時期を過ぎてワクチンを受けたかもしれないし、ごく初期の妊娠損失は認識されていないかもしれないので、自然流産と答えた妊婦の割合はワクチン接種後の真実の割合を反映していないかもしれません」［4］と正しく認識しています。

しかし、この計算の分母である827人の女性を詳しく調べると、700人から713人の女性が、結果を記録する時間枠（妊娠20週まで）が経過した後にワクチンに曝露されたことが明らかになりました。

したがって、これらの数字を再分析すると、自然流産の累積発生率は82％（104/127）から91％（104/114）で、元の著者の結果より7〜8倍高いことがわかります。この論文から得られた情報をもとに、女性が初めてワクチンにさらされた妊娠期間、つまり妊娠20週以前にmRNA産物を投与された後に自然流産の危険にさらされた女性のおおよその人数を割り出すことができました。生児は712人（724人、うち多胎児12人）で、700人（98.3％）が妊娠第3期に初めてワクチンに曝露し、妊娠26週以前に曝露した女性は12人だけでした。

この研究では，さらに多くの女性が20週間前にワクチン接種を受けていたが、その妊娠の結果はほとんど得られておらず、研究期間内に生児出産に至らなかった可能性があります。

このコホートで利用可能な結果は、第1期および第2期の女性のそれぞれ約8％（96/1,132）および 0.8％（14/1,714）の転帰を捉えただけであった。

図1. Shimabukuroら（2021）が使用した曝露とアウトカムのコホートの比較[4]。
曝露の4つのコホート：受胎周辺（最終月経の14日後まで30日前）、第1トリメスター（受胎から14週まで）、第2トリメスター（14週から28週まで）、第3トリメスターが報告された。
(28 週から出産まで）。

2つのコホートのアウトカムが報告された：20週以前に初めて受けたmRNAワクチン；妊娠20週以降に初めて受けたmRNAワクチン。周産期（出生～28 日間）に 28 日間乳児を追跡調査した。

さらに混乱を招いたのは、曝露期間と転帰が重複して報告され、女性のコホートを定義するために使用されたことである。ワクチンへの曝露は、妊娠期間、第1期、第2期、第3期で定義された。転帰は、妊娠20週以前に初めてmRNAワクチンに曝露された女性、および妊娠20週以降に初めて曝露された女性と定義された。周産期（出生から28日目）に28日間、乳児を追跡調査した。

mRNA注入が妊娠20週以前または以後に行われた女性の総数が論文に明記されていないため、これらの分析では範囲を記載しています。本文および表で提供された情報から、我々は次のように理解しています。

3. 妊娠第2期（妊娠14週から28週まで）に曝露された残りの13人の女性は、妊娠喪失のタイプ（自然流産または死産）を定義するための20週のカットオフの前または後にmRNAに初めて曝露されたとさらに分類することができないため、この不確実性を反映する範囲を報告している。
1. 少なくとも114人の女性が20週以前に初めて被爆している（妊娠損失として報告されている）。
a. そのうち、96人は第1期：妊娠14週までの受胎、b. 残りの18人の妊婦は第2期の前半に被曝していること。妊娠14週から20週まで。
2. 妊娠第3期（妊娠28週から出産まで）には、700人の妊婦が初めてmRNA注射に曝露されたと報告されている。

3. 妊娠第2期（妊娠14週から28週まで）に曝露された残りの13人の女性は、妊娠喪失のタイプ（自然流産または死産）を定義するための20週のカットオフの前または後にmRNAに初めて曝露されたとさらに分類することができないため、この不確実性を反映する範囲を報告している。

島袋ら（2021）[4]の安全性に関する大げさな結論は、彼らの研究の限界を考えると、説得力がありません。これらは以下の通りです。

1. 研究デザインの問題点は以下の通りです。

a. 未被爆妊娠を使用していない。
b. コホートの94％が医療従事者であった。
c. vsafe登録の妊婦の15％未満が妊娠登録にも登録されていた。

2. 最初の20週間の妊娠喪失については、累積発生率を計算する際に誤った分母を使用しました。

その計算には、初めて薬剤に曝露されたコホートも含まれていた。
注射は、転帰が定義された後（自然流産）である。この点については、McCulloughらによって議論された[5]。

3. 著者らは、その勧告を批判するために必要不可欠な以下のような記述的統計量を開示していない。
a. 最初のmRNAワクチン接種が妊娠20週以前と以後に行われた女性の生児数。
b. これらのグループの総妊娠数。

4.曝露とアウトカムは、互換性のない2つの妊娠の指標、すなわちトリメスター（第1、第2、第3）と妊娠（20週未満、または20週以上のいずれか）を用いて提供された（図1）。

5. 1 回目と 2 回目の mRNA ワクチン接種の時期が不明であり、結果も不明であった。さらに、製品の種類への曝露によって妊娠転帰が異なるかどうかの解析も提供されていない。ファイザー/バイオNTech社のBNT162b2またはモデルナ社のmRNA-1273のいずれに曝露されたかによって妊娠転帰が異なるかどうかについての解析は行われていない。

曝露後14日以内に発生した有害事象を含めるか否かは規定されていない。

自然流産リスクの歴史的な比較のために26％という高い基準値が使用されましたが、これは臨床的に認識されていない妊娠を含む推定値であり、この研究で使用した定義（臨床的に認識されている妊娠）とは大きく異なります[5]。

臨床的に認識された妊娠の比較可能な推定値は8％から15％です[6-8]。ここでは、臨床的に認識された自然流産率11.3％（マニトバ州でn＝79,978の女性に対して行われた研究による）を使用しています[7]。

自然流産を過小評価している可能性。自然流産は、妊娠に関連する有害事象の中で最も多く報告されています。しかし、自主的な報告制度は遅れることが多い。本稿で使用した2021年2月28日までのVAERS報告は、事象発生日ではなく、報告を受けた日を基準にしているようであり、過少報告である可能性が高いと思われます。

この研究の限界にもかかわらず、著者によって提示されなかったいくつかの情報を導き出すことができます。フロー図（図2）は、この研究に参加した827人の妊婦の転帰を示しており、その結果、724人が生児（12人の多胎児を含む）を出産しました。

しかし、表1と原著論文の表4を組み合わせて、妊娠中のmRNAワクチン使用と妊娠転帰（表2）の関連性をコホート別に検討しました[4]。

この研究は、少なくとも81.9%（≧104/127）が20週以前にmRNA曝露後に自然流産を経験し、92.3%（96/104）が妊娠13週以前に自然流産を経験したことを示しています（表4、脚注参照）[4]。

これは、妊娠20週以前にmRNAワクチン接種を受けた人に観察された妊娠損失の割合が81.9～91.2％（n＝114～127）と非常に高く、他の研究による基準値（11.3％、n＝79，978［6］、p＜0.001）とは著しく異なり、予想の7～8倍（p＜0.001）となっています。

妊娠20週以前に初めてmRNAワクチンを接種した者では、観察された妊娠損失の発生率にベースラインと比較して差がなかったという著者の解釈には疑問が残ります。額面通りに言えば、発表された研究は、妊娠第3期におけるmRNAワクチン接種への曝露が安全であることを示しており、29週からの曝露を調査した別の研究によって裏付けられている[9]。

しかし、McCulloughらが強調したように[5]、このグループの12.6％が「グレード3」の有害事象（すなわち、重度または医学的に重要だが直ちに生命を脅かすものではない）を報告し[10]、8％が2回目のmRNA投与後に38℃以上の発熱（流産や早産の誘発につながる）を報告しました。この研究の追跡調査は生後28日で終了しており、出生前の曝露が乳児に及ぼす長期的な影響は不明です。妊娠第3期以前のmRNAの安全性に関する他の研究は、デザイン上の制限があります。例えば、mRNAワクチンへの曝露のタイムラインは提供されておらず[11]、1回目と2回目の投与の間に妊娠損失を経験した女性は除外されています[12]。

図2. mRNAワクチンを接種した827人の妊婦の転帰を示すフロー図（724人の生児を出産）。

島袋らの論文の訂正 本論文の投稿後、当該研究に訂正が掲載された[13]。

著者らは、「この報告書の時点では、最終月経初日前30日以内または第1期中にワクチン接種を受けた1224人のうち905人について20週までの追跡調査がまだ可能ではなかったため、自然流産のリスク推定値を算出するための分母は得られなかった」と正確に述べている。

さらに、どのようなリスク推定であっても、妊娠週数に応じた自然流産のリスクを考慮する必要があります」。表4はこの訂正を反映して更新されました。しかし、論文の要旨、結果、考察は、修正を反映した更新ではなく、20週以前にmRNAに曝露された人に観察された12.6%の自然流産率がバックグラウンドの範囲内であることなど、研究の最初の発見を引き続き述べ、議論しています。

このため、訂正後の結果表と本文の間に不連続性が生じている。なお、著者らは引き続き、妊娠中のmRNA製剤の使用に関する安全性のシグナルはないとする声明を発表しています。

島袋らによって議論されたように、妊娠中のCOVID-19疾患の罹患率と死亡率は増加すると報告されており、したがって、最初のワクチン試験から妊婦が除外されたため、妊娠中のmRNAワクチンの普及に関する現在の国際勧告の正当化に利用されています[14]。

しかし、最近の2つの研究では、このリスクの増加は観察されなかった[15,16]。むしろ、妊娠中の重症治療室入院率および死亡率は、同じコホートの一般集団と同等であり[15]、妊婦の入院死亡率はCOVID-19およびウイルス性肺炎で入院した非妊娠患者より低かった[16]ことが確認されました。

これらの疫学的知見の基礎となる生物学的経路が解明されました。

研究者たちは、SARS-CoV-2がアンジオテンシン変換酵素-2（ACE-2）受容体、およびヘプタッドリピートドメイン、HR1およびHR2を用いたスパイク（S）タンパク質S2サブユニットを通じて宿主細胞に侵入し融合することを発見しました[13,14]。

ファイザー／バイオンテックのBNT162b2およびモデルナのmRNA-1273ワクチンは、このスパイク（S）タンパク質をコード化しており、ヒト細胞内に送達され翻訳されるように設計されています[19]

SARS-CoV-2による凝固障害は、ZhangらによりhACE-2コンピテントマウスで[20]、Grobbelaarらによりin vitroで[21]検討されています。

SARS-CoV-2スパイク（S）タンパク質のhACE-2コンピテントマウスへの結合を確認しました。SARS-CoV-2とスパイク（S）タンパク質を投与すると、hACE-2トランスジェニックマウスにおいて、血小板が刺激されて凝固因子を放出し、炎症因子が分泌されて白血球・血小板凝集塊が形成されました[20]。

生体内では、COVID-19患者のスパイク（S）タンパク質の循環が凝固亢進に寄与しています。スパイク（S1）タンパク質が単独で存在する場合、全血の主要な超微細構造の変化を通じて、健全な血流が妨げられる可能性があるという知見が得られています（in vitroで指摘された血小板の過活性化）[21]。

COVID19に感染した妊婦42名中5名に子癇前症様症候群が認められ、前向き観察研究において重症肺炎と連動していました。

mRNAワクチンがコードするスパイク（S）タンパク質とSARS-CoV-2ウイルスの関係を考慮すると、ワクチン接種を受けた女性が前駆症状を起こす生物学的メカニズムが存在する可能性が示唆されます。

最初の臨床試験から妊婦が除外されたため、mRNAワクチンの胎児や女性の生殖能力への影響の可能性について、動物実験（雌ラット）を用いて情報を提供しました。また、胃瘻、口顎奇形、右側大動脈弓、頚椎異常の発生率は低く、これも過去の対照データの範囲内であると報告されています。

ファイザー・バイオンテック社のラットの試験では、曝露された動物やその仔の生殖能力に問題はないと報告されています。しかし、より慎重に調査した結果、着床前損失が約2倍（9.77％、対照群4.09％）に増加したが、所見は過去の対照データの範囲内（5.1～11.5％）であると報告されました。

この研究では、BNT162b2 mRNAの胎盤移行は評価されていません[23]。

同様に、モデルナの研究では、ラットを用いた試験において、妊娠、胚・胎児発育、分娩、出生後の発育に有害な影響はないことが示された[24]。

齧歯類の研究及び当初の臨床試験中に妊娠が判明した人の情報は、mRNA技術が有害であるという生物学的にもっともな理由がないという信念と組み合わせて、臨床医が妊娠及び授乳における安全性を証明するために信頼された[14]。

妊娠中および授乳中のmRNAワクチン接種の影響に関する懸念事項には、以下のようなものがありますが、これらに限定されるものではありません。

mRNAとスパイクタンパク質の伝達

胎内や母乳を介したmRNAやスパイクタンパク質の伝達は、子宮内の発育や授乳中の乳児への影響が不明であることから、懸念されています。Mattarらによる研究では、ワクチン接種後0-7日の水性および液体母乳画分にmRNAスパイクコード領域の増幅は検出されませんでした（n=5）。

が行った研究において、ワクチン接種後0～7日目（n=5）の水または液体母乳画分に検出されたスパイクエンコーディング領域の増幅があった[25]。

ただし、スパイクタンパク質の存在そのものは検査されていない。この研究の著者は、サンプル数が少なく、研究期間が曝露後わずか1週間であることから、注意を促している。

この研究とは対照的に、VAERSなどの自主的な報告システムには、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）、胃腸障害、発疹、アナフィラキシー反応、死亡などの報告が多数寄せられている（例えば、VAERS ID26: 1166062; 927664; 939409; 954010; 1166062; 1224688;1254975; 1272428; 1343886; 1395088; 1415059;1445743; 1031318; 1113464; 1182232) が発生しました。

注射によって破壊されるかもしれない他のメカニズムには、レトロウイルス起源の融合タンパク質であり、細胞融合及び胎盤の発達に不可欠なシンシチン-1（syn1）が含まれます[27]。

mRNAにコードされたスパイク（S）タンパク質HR1（またはHR1a28）またはHR2が、誤ってsyn1を阻害し、胎盤付着に必要な細胞融合を阻害して妊娠損失を引き起こす能力があるかどうかを調べる研究が必要である。

ファイザー社とモデルナ社が行った生殖能と発育への影響の有無を調べるためのげっ歯類研究は、マカクなどの旧世界霊長類ではヒトと同様のsyn1およびsyn2タンパク質を持っていますが、ラットにはないため、繰り返し行う必要がある可能性があります。

syn1に対する自己抗体の存在はMattarらによって調査され、syn1に対する自己抗体のベースラインからの変化は、Pfizer-BioNTech製品の最初の用量にさらされた15人の妊婦すべてで生じたが、その変化は生物学的に有意と見なされるほど高いものではなかった[25]。

サンプル数が少ないことから、これらの知見は、さらなる調査が必要であることを示しているのかもしれません。さらに、観察研究において、syn1 の発現量の変化は、子癇前症、溶血、肝酵素上昇、低血小板症候群、子宮内発育制限、妊娠糖尿病と関連しています[29-31]。

また、Synctyin-1は配偶子の融合に必要であり（syn1およびACET2受容体は精子[32]と卵子[33]に存在）、さらに、精巣34と卵巣に見出されます[33,35]。

FDAに提出したComirnaty（Pfizer/BioNTech mRNA vaccine）の添付文書には、男性の生殖能力に対する潜在的な障害は評価されていないと記載されています（15ページ）[36]。

45名の男性を対象に、mRNAワクチン曝露前（2～7日間の禁欲後）と、曝露後70日目に再度2回目のワクチン接種を行い、mRNAワクチン接種が精子数や運動性に与える影響について、単一施設の前向き研究を実施したものです。精子パラメーターへの有意な悪影響は報告されませんでした。しかし、この研究では、このコホートにおける融合能（syn1は精子頭部の先体部にある）やsynctyin抗体レベルについては評価しておらず、今後の研究が推奨されます[37]。

結論

私たちは、妊娠初期にmRNAワクチンを使用することを支持するShimabukuroら[4]の研究の結論に疑問を持っています。これは現在、ニュージーランドを含む多くの国際的なワクチン使用ガイドラインに急遽盛り込まれました[1]。

妊娠第3期のコホートにおける曝露が妊娠期間中の曝露の影響を代表するという仮定は疑問であり、サリドマイドのような薬剤に関する過去の経験を無視しています。

妊娠第1期及び第2期に使用した場合の安全性については、これらのコホートを少なくとも周産期まで追跡調査するか、妊娠中に接種した母親から生まれた赤ちゃんの長期安全性を確認するまで、立証することができない。

さらに、製品の製造元であるファイザー社は、これらの保証と矛盾することを述べています。

「妊婦に投与されたコミナティに関する利用可能なデータは、妊娠中のワクチン関連リスクを知らせるには不十分です」、「母乳育児児に対するコミナティの影響を評価するデータはありません」として「コミナティが母乳中に排泄されるかどうかは不明です」（14ページ）[39]と述べています。

mRNAワクチンの展開の性質上、医療関係者は本製品の安全性をさらに判断するために、妊娠中のいかなる問題も報告する必要があります。H1N1pdm09を含むインフルエンザワクチン（2010-11および2011-12）への曝露と自然流産との関連性が示唆されているように、妊娠中のワクチン投与には注意を払う必要があります[40]。

ここに示されたエビデンスを考慮すると、これらのグループにおける妊孕性、妊娠、生殖に対する安全性と長期的影響に関するより説得力のあるデータが確立されるまで、妊娠中（カテゴリーX）［41］と授乳中の人へのmRNAワクチンの使用を直ちに中止し、同時に一般集団における子供や出産可能年齢の人へのmRNAワクチンの中止を提案します。