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コロナワクチンの構造

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コロナワクチンってどんなメカニズムで作用するのでしょうか。
科学者の見解をみていきます。

コロナワクチンの作用機序

この脂質の殻がなければCOVID-19のmRNAワクチンは存在しない

COVID-19ワクチンに使われている脆弱なmRNA分子は、それだけでは細胞内に入ることができない。この成功は、何十年もかけて改良された脂質ナノ粒子のおかげです。

メッセンジャーRNA(mRNA)が今、注目を集めています。今年、何億人もの人々が、COVID-19のためのファイザー・バイオンテック社またはモデナ社のワクチンの注射を受ける。

このmRNAは、私たちの細胞がSARS-CoV-2のタンパク質を作り始めるように促す短命の遺伝物質であり、その結果、私たちの免疫系が将来の感染を防ぐための抗体を作ることができる。

何十年にもわたる科学的忍耐、数十億ドルにも及ぶ技術投資、そしてコロナウイルスに関する過去の研究成果のおかげで、ワクチンメーカーは1年以内にワクチンを設計し、その安全性と有効性を証明することができた。

このCOVID-19ワクチンの成功は注目に値するが、保証されたものではなかった。

mRNAは非常にデリケートである。環境や体内の酵素は、mRNAをすぐに切り刻んでしまうため、実験が難しく、mRNAを細胞に届けるのも大変です。さらに、mRNAの鎖は大きく、負の電荷を帯びているため、細胞を保護する脂質膜の上をワルツのように歩くことはできません。多くの科学者は、この技術がうまくいくはずがないと考えていました。

2008年にmRNAの研究を始め、現在はサノフィと共同でmRNAワクチンを開発しているTranslate Bio社の最高技術責任者を務めるフランク・デローザは、「懐疑的な人はたくさんいました」と語ります。「見方を間違えるとバラバラになってしまうと言われていました」。

幸運なことに、科学者たちは解決策を見つけました。それは、脂質ナノ粒子(LNP)と呼ばれる小さな脂肪の球です。

COVID-19ワクチンに使用されているLNPは、わずか4つの成分で構成されている。プラスの電荷を持つイオン化可能な脂質がマイナスの電荷を持つmRNAのバックボーンと結合し、ペグ化された脂質が粒子を安定化させ、リン脂質とコレステロール分子が粒子の構造に寄与している。

これら4つの成分のうち、何千もの成分がmRNAを封じ込め、破壊的な酵素から守り、細胞内に送り込み、そこでmRNAを取り出してタンパク質を作るのである。コンセプトは単純に見えますが、それを完成させるのは簡単ではありませんでした。

マサチューセッツ工科大学、化学エンジニア、ロバート・ランガー氏
30年以上にわたり、研究室で研究されてきた有望な脂質は、動物や人間で実験すると、その可能性を十分に発揮できないことが多かった。陽電荷を帯びた脂質は本質的に毒性があるため、企業は安全で効果的な製剤を開発するまで何年も苦労しました。また、静脈内に注入した場合、粒子は必ず肝臓に蓄積され、他の臓器への輸送も困難でした。また、安定したLNPを確実に製造することも課題であり、粒子を製造するための原材料の生産は、現在のCOVID-19ワクチン製造の制限要因となっています。

LNPの開発は頭の痛い問題でしたが、このパッケージがなければmRNAワクチンは何もできません。2014年から2018年までModerna社の感染症部門の責任者を務めたジュゼッペ・シアラメッラは、「全体の中で縁の下の力持ち的存在です」と言う。

mRNA技術の最初の成果として適切に称えられているこのワクチンは、ナノ粒子の分野にとっても画期的な出来事である。LNPをベースにした最初の医薬品は、2018年に希少な遺伝性疾患に対して米国食品医薬品局から承認されましたが、COVID-19に対する2つの認可されたmRNAワクチンは、この分野の創設者でさえ想像できないほど、ナノ粒子にとってはるかに大きな機会を提示しています。「マサチューセッツ工科大学の化学エンジニアであるロバート・ランガーは、「制御された薬物送達に携わるすべての人にとって、非常に大きな正当性が証明されました。

ブリティッシュコロンビア大学のナノ粒子研究者であるピーター・カリスは、「LNPは今年中に何百万人もの人の手に渡ることになるでしょう」と語る。「1980年代には縁の下の力持ちだったものが、今では主流になっています」。

デリバリーのジレンマ

現代のLNPは、リポソームと呼ばれる単純なシステムの研究にさかのぼることができる。リポソームは、2〜3種類の脂質でできた中空の脂質球体である。1980年代初頭、カリスは抗がん剤がリポソームの中に拡散し、中空のコアに捕捉されることを発見した。このリポソームをがんの動物に注射すると、腫瘍の漏れた血管系をすり抜けて細胞内に入り込み、薬剤を放出することができる。カリスをはじめとする数人の研究者は、リポソームを使えば、毒性のある薬剤を安全にヒトの腫瘍に送り込むことができるのではないかと考え、会社を設立した。

しかし、安定性や製造上の問題から、開発はなかなか進まなかった。リポソームを使った最初の薬剤は1995年にFDAに承認されたが、その頃にはカリスをはじめとする多くの研究者は、脂質粒子を使ってDNAやRNAなどの核酸を送達するという新たな課題に取り組んでいた。

LNPに関しては、細部にこそ意味があるのです。

ジュゼッペ・チャラメッラ(元モデルナ社感染症部門長
当時、科学者たちは、新しい遺伝子を与えたり、病気の原因となる遺伝子をオフにすることで病気を治すことができるという遺伝学の進歩に夢中でした。しかし、これらの核酸治療薬(DNAまたはRNA)をどのようにして細胞内に送り込むかは大きな課題であり、従来のリポソームよりも高度なものが必要だった。カリスは、正の電荷を帯びた脂質をリポソームに加えれば、負の電荷を帯びた核酸とのバランスがとれることを知っていたが、そこには問題があった。「自然界にはカチオン性の脂質は存在しません」とカリスは言う。「また、永久的に正電荷を帯びた脂質は非常に毒性が強いため、使用できないこともわかっていました。そのような脂質は、細胞膜を引き裂いてしまうからです。

そこで、特定の条件下でのみ電荷を帯びる新しい脂質が解決策となった。90年代後半から2000年代前半にかけて、カリス、アイネックス・ファーマシューティカルズの同僚、およびアイネックスのスピンオフ企業であるプロティバ・バイオセラピューティック社は、酸性のpHでは正の電荷を帯び、血液中では中性になるイオン化可能な脂質を開発したのである。エタノールに溶かした脂質と、酸性の緩衝液に溶かした核酸を、マイクロ流体工学を用いて混ぜ合わせ、この脂質でナノ粒子を製造するという新しい方法を開発した。この2つの溶液の流れが合流すると、成分が自発的に脂質ナノ粒子を形成した。このナノ粒子は、中空のリポソームとは異なり、脂質と核酸が高密度に詰まっていた。理論的には単純なプロセスだが、機械に安定したLNPを吐かせるのは難しかった。

しかし、実験室ではうまくいっていたLNPも、臨床ではうまくいかないことが多い。イオン化可能な脂質の最初のバージョンはまだ毒性があった。また、初期のナノ粒子は分解速度が遅かったため、何度も注射しているうちに蓄積されてしまった。プロティバ社は、実験的に開発したLNP治療薬の1つが、実験室での実験よりも重度の免疫反応をヒトで起こしたことを発見し、ペグ化脂質がその主な要因であるとしている。

脂質の頭部にポリエチレングリコール(PEG)を結合させたペグ化脂質には、ナノ粒子の中でいくつかの機能がある。元プロティバの科学者であるJames Heyes氏によると、PEGは製剤化の際に粒子径をコントロールするのに役立ち、保管中に粒子が凝集するのを防ぎ、最初は体内の免疫系タンパク質によって粒子が検出されるのを防ぐという。Heyes氏は現在、Protiva社を起源とするLNP企業Genevant Sciences社の最高科学責任者を務めている。

しかし、PEGには欠点もある。PEGは、LNPを細胞内に送り込むのに役立つタンパク質との結合を妨げてしまうのだ。PEGは体内での粒子の寿命を延ばすため、免疫系が粒子を見つけて抗体反応を始めるまでの時間が長くなる。PEGは多くの化粧品、医薬品、食品に含まれているが、科学者たちは、人によってはPEGに対する抗体ができ、そのような人にPEGでコーティングされたナノ粒子を注射すると、アナフィラキシー反応が起こるのではないかと考えている。

エンドソームからの脱出

2005年になると、より優れた安全なLNPの開発は、遺伝子を選択的にサイレンシングする低分子干渉RNA(siRNA)と呼ばれる新技術の興奮に後押しされるようになった。siRNAのリーディングカンパニーとなったアルナイラム・ファーマシューティカルズは、既存のナノ粒子がsiRNAを細胞内に取り込むのにあまり適していないことにすぐに気づきました。

アルナイラム社は、2005年にプロティバ社、2006年にアイネックス社とパートナーシップを結び、新しいLNPを開発しました。これらのグループは、300種類以上のイオン化可能な脂質を作り、まず脂肪の尾部を最適化し、次にイオン化可能な頭部基とその間のリンカー領域を微調整した。ペトリ皿の中では優れたナノ粒子を作ることができても、動物実験では失敗することが多いからだ。アイネックスで働いていたトーマス・マデンは、「50種類のイオン化可能な脂質があって、どれも培養細胞に効果的に作用するが、49種類は生体内では全く作用しない」と振り返る。

LNPは、受容体を介したエンドサイトーシスという自然のプロセスを利用して細胞に入り込むとマデンは説明する。細胞に結合すると、ナノ粒子はさらに大きな脂質の泡に包まれ、エンドソームと呼ばれる小器官に入ります。エンドソームの酸性の内部では、イオン化可能な脂質の頭部がプロトン化され、正の電荷を帯びる。この正電荷がナノ粒子の形状を変化させ、エンドソームからの脱却を促し、最終的にRNAを細胞質内に放出すると考えられている。解放されたRNAは、自由に仕事をすることができる。

最も効果的なナノ粒子は、体が低比重リポタンパク質(LDL)コレステロール(一般に悪玉コレステロールと呼ばれる)と誤認するものであった。血中のLDLコレステロールを認識するタンパク質がアルナイラム社のナノ粒子の一部と結合し、肝細胞のLDL受容体に運び、肝細胞がナノ粒子をエンドソームに取り込んだのである。このような複雑な相互作用は、ペトリ皿での研究では見落とされていたものです。

脂質ナノ粒子(LNP)は、数百の低分子干渉RNA(siRNA)分子を含み、それぞれがイオン化可能な脂質、リン脂質、コレステロールに囲まれている。粒子の外側は、ペグ化した脂質でコーティングされている。メッセンジャーRNA(mRNA)用のLNPは、同様の成分で作られているが、数本のmRNA鎖しか含まれていない。

カーネギーメロン大学のナノ粒子研究者であるキャサリン・ホワイトヘッドは、「細胞内で何が起こっているかを研究することには多くの労力が費やされていますが、ナノ粒子が細胞に到達する前に起こる輸送を理解しようとすることは、まったく別の問題です」と語る。カーネギーメロン大学のナノ粒子研究者であるキャサリン・ホワイトヘッドは、次のように述べています。「結果として、私たちはもはやin vitroでのスクリーニングを行うことさえありません。「私は、動物で直接テストした方がより有益だと思います」。

動物実験でうまくいったLNPの中にも、多くのsiRNA療法で必要とされる反復投与には毒性が強すぎるものがありました。2008年から2013年にsiRNAプログラムを終了するまで、RNA製剤チームを率いていたメルク社の医薬科学部エグゼクティブディレクター、マリアン・ギンディは、「最大の問題は、効果的でありながら、安全性と忍容性を兼ね備えたシステムの適切なバランスを見つけることでした」と語る。「そして、これがこの分野における最大の課題であると言えるでしょう」と述べています。

アルナイラム社は2010年までに、MC3と呼ばれるイオン化可能な脂質の開発に成功しました。MC3を使用したナノ粒子は、従来のイオン化可能な脂質を使用したLNPと比較して、約1,000分の1の投与量で済むようになりました。アルナイラム社は、この新しい製剤を、遺伝性トランスサイレチン介在性アミロイドーシスという希少疾患の治療薬であるパティシラン(オンパトロ)に使用しました。

2018年、patisiranは初の承認されたsiRNA医薬品となり、LNPを介して送達される初の承認された治療薬となりました。しかし、この薬は3週間ごとに80分の点滴を行う必要があり、ナノ粒子への反応を最小限に抑えるために複数の抗炎症剤で前処理を行う必要があります。アルナイラム社は、パティシランが臨床応用されるようになった頃には、LNPの研究はほとんど行わず、他のsiRNA治療薬を皮下投与するための新しい化学的結合技術を採用していました。

MRNAの出発点

LNPに関する新しい研究は、一時的に人気を失っていましたが、mRNAに着目した新しい企業がこの分野に新たなエネルギーをもたらすまでは、そうではありませんでした。2008年に設立されたBioNTech社と2010年に設立されたModerna社は、mRNAを使って体内のあらゆるタンパク質を生成し、治療薬やワクチンとして利用できるようにすることを約束しました。過去10年間で、mRNAには数十億ドルの投資が行われました。しかし、siRNAの経験があったからこそ、この問題に取り組むことができたのです。

マサチューセッツ工科大学(MIT)のナノメディシン・バイオマテリアル研究者であるダニエル・アンダーソンは、「siRNAに使われているのと同じ脂質が、mRNAにも使えることが早くから認識されていました」と語る。アンダーソンのグループは、希少疾患企業のシャイアー・ファーマシューティカルズと共同で、希少な肝臓疾患を治療するためのタンパク質治療薬をコード化したmRNAのカプセル化を始めました。

siRNA用に設計された既製のLNP製剤は、mRNAにも使えることがあったが、あまりうまくいかなかったと、アレクシオン・ファーマシューティカルズで2014年から2017年までModernaによるmRNA治療に取り組んだチームを率いていたロメシュ・スブラマニアンは言う。 siRNA分子は短い棒のようなもので、それぞれ約20個のヌクレオチドが2列に並んでいるという。

MC3ではmRNAの送達ができないと判断したモデルナは、より優れたイオン化可能な脂質の開発に多大な資源を投入した。「元感染症部長のCiaramellaは、「新しいカチオン性脂質を作るために、すぐに化学者のグループを結成しました。「これは、低分子創薬エンジンのようなものですが、ステロイドのようなものです」。チームは約100種類のイオン化可能な脂質を作り、生分解性を高めるために脂質の炭素鎖にエステル結合を導入したと、彼は振り返る。また、ナノ粒子に含まれる4種類の脂質の比率を調整することで、LNPの体内分布を変化させた。「Ciaramellaは、「LNPに関する限り、細部には絶対的な問題が潜んでいます。「しかし、一度ある臓器に最適化してしまえば、最小限の最適化でmRNAを変更することができます」。

この適応性が鍵となります。例えば、モデルナは最近、南アフリカで初めて確認されたコロナウイルスの新種に対応するため、COVID-19ワクチンの更新版を製造しました。このワクチンはまだ臨床試験が必要ですが、新種のウイルスの遺伝子コードに合わせてmRNAのコードが若干変更されていますが、LNPの処方は変わりません。今回、ナノ粒子の効果が確認されたことで、このナノ粒子を異なるワクチンに繰り返し使用することができるようになりました。

しかし、モデルナ社がどのようにして最適な処方にたどり着いたのか、その詳細は不明である。同社は、ナノ粒子の開発についてのインタビューに応じておらず、ファイザー社やバイオンテック社も同様である。COVID-19ワクチンについて、モデルナは最終的にSM-102と呼ぶイオン化可能な脂質を使用したが、これはMC3の代替品に関する2018年の研究で初めて説明したものである。ファイザーとバイオンテックは、AcuitasからALC-0315と呼ばれるイオン化可能な脂質をライセンスしています。

構造が驚くほど似ているそれらのイオン化可能な脂質は、企業がワクチンの筋肉内注射ではなく、全身投与と肝臓への送達のためにLNPを最適化しているときに発見された。専門家は、このナノ粒子をワクチン接種に最適化することで、より少ない投与量で済む注射が可能になり、パンデミック時の製造負担が軽減されると指摘しています。新しい脂質やナノ粒子の開発には時間がかかりすぎるため、今回のパンデミックで効果を発揮することはできないだろうが、Moderna社やBioNTech社などは、さまざまな用途でmRNAを細胞内に取り込むためのより良い方法を模索し続けている。
https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-delivery/Without-lipid-shells-mRNA-vaccines/99/i8

どうしても細胞膜を破壊して細胞内に薬品を送り込みたくて苦心していた科学者の方々。抗体作ると健康にいいという大前提が狂ってることに気がつきません。

木をみて森をみないとはこのこと。正常な細胞が破壊されまくり、おかげでさまで血だらけ死人難病人の続出です。馬鹿な子に勉強させてはいけません。

細胞内にmRNAを送り込んで異常なタンパク質ができる

血管につまる

細胞膜破壊

出血

この薬品の毒性をキャンセルするには血液のpHの理解が重要なのもわかります。

マイナスに帯電している正常な細胞をプラスに帯電した薬品で破壊し、核酸治療薬を細胞に入れ込むのがコロナワクチンのメカニズムです。血液が酸性化すると、正電荷が増えると体調が悪化しやすく薬品の毒性が増強されます。

遺伝子を核酸と決めつけていますが、真の遺伝子は赤血球です。細胞膜を破壊しなくても、トジナメランと赤血球と結合してスパイクタンパクという肉のかたまりができて血管に詰まります。

コロナワクチンは細胞の酸化反応を利用してるので、対策は血液の弱アルカリ性を保つこと。陽電子は電子を奪うので血液が酸性化し病気になります。当サイトの健康維持法がそのまま対策になります。

初めからマイナスの電荷を体内に増やせば解毒が進み病気など自動で治るのに、科学者は真逆の馬鹿なことを考えたものです。にきやみかもがこの作用機序を一切理解しないまま、安心安全と騒いでることだけはわかります。

金集めしか興味のない下衆の分際で、調子に乗って自分でもわけのわからないものを知ったふりして他人に勧めるからこの惨劇が引き起こされたのです。ワクチンで体調不良になった人の治療法も考えず必死に集金しながら因果関係ナシと逃げるだけの汚物です。

上記記事の意味がわからない方はワクチンを自重すべきです。意味がわからないものを体内に入れてはいけないのですから。

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